Nuovi peptidi antimicrobici efficaci contro Gram-positivi e -negativi

Nonostante il fenomeno della resistenza agli antibiotici sia in aumento, l’attuale pipeline è molto limitata ed è dominata da derivati ​​di classi antibiotiche il cui utilizzo è già consolidato. I peptidi antimicrobici (AMP) sono componenti essenziali dell’immunità innata nella maggior parte degli organismi e sono sempre più utilizzati in modelli per lo sviluppo di nuovi antibiotici. Tuttavia, ad oggi, i risultati di studi condotti sugli AMP sono stati poco soddisfacenti a causa della loro tossicità e della loro ridotta emivita nei fluidi corporei umani. Alcune piccole tossine batteriche, che quando secrete possono agire come AMP, hanno dimostrato avere una minore tossicità e una buona attività antibiotica.

In un recente lavoro pubblicato su Plos Biology, un gruppo di ricercatori dell’University of Rennes (Francia), ha trasformato una tossina batterica in una serie di antibiotici attivi contro patogeni multiresistenti sia Gram-positivi che Gram-negativi. In pratica, questo gruppo di ricerca ha generato una vera e propria famiglia di nuovi peptidomimetici ciclici, ispirati agli eptapseudopeptidi, a partire da un peptide batterico. Dei 4 peptidi studiati, 2 sono risultati efficaci contro lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) sia in vitro, dove hanno esibito una curva di killing maggiore della vancomicina, sia in un modello murino di sepsi. L’efficacia dei peptidomimetici ciclici è stata anche dimostrata contro Pseudomonas aeruginosa ed MRSA in un modello murino di skin infection. Queste peptidi antimicrobici sono risultati sicuri sia alle dosi attive che a dosi superiori, senza causare nefrotossicità sia nel modello murino che su embrioni di zebrafish e cellule umane. È importante sottolineare, inoltre, che queste molecole non hanno causato resistenza dopo esposizione seriale nel modello murino. I valori di MIC (minima concentrazione inibente) dei peptidomimetici si mantenevano, infatti, gli stessi o al massimo raggiungevano valori 4 volte superiori, a differenza di altri antibiotici (es. fosfomicina, rifampicina) la cui MIC in due settimane era di circa 1.000/2.000 volte superiore a quella iniziale. Secondo gli Autori l’attività degli eptapseudopeptidi è data dalla loro capacità di legarsi saldamente ai doppi strati lipidici della membrana batterica e di indurne un aumento della permeabilità, portando alla morte cellulare. Inoltre, i domini cationici circondati da un nucleo idrofobico esteso potrebbero essere responsabili dell’attività battericida.

Gli Autori dunque ritengono che, in particolare 2 degli analoghi peptidici, Pep 16 e Pep19 siano promettenti candidati per lo sviluppo di nuovi antibiotici efficaci per MRSA e P. aeruginosa, in grado di fornire trattamenti alternativi e contrastare la resistenza antimicrobica. Chiaramente, il passo successivo è l’avvio degli studi clinici di fase I.

 

Per maggiori informazioni:

https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000337

Fonte

Nicolas I, Bordeau V, Bondon A, Baudy-Floc’h M, Felden B. Novel antibiotics effective against gram-positive and -negative multi-resistant bacteria with limited resistance. PLoS Biol. 2019 Jul 9;17(7):e3000337.

By |2019-11-21T09:56:16+01:0025/07/2019|